Winckelmanns großes Interesse an der Kunst regte ihn schon zu Beginn seiner Nöthnitzer Zeit zum Besuch der Dresdner Gemäldegalerie an. Die Gemäldegalerie umfaßte bereits 1754 etwa 1500 Bilder, vor allem italienische Werke des 17. Jahrhunderts. Im Jahre 1754 gelangte auch die berühmte Sixtinische Madonna nach Dresden, deren Beschreibung Winckelmann, beeindruckt von der Kunst Raffaels, ein Jahr später in seiner Erstlingsschrift, den „Gedancken über die Nachahmung der Griechischen Wercke in der Mahlerey und Bildhauerkunst“, publizierte.

Unter August dem Starken (1670–1733) und seinem Sohn August III. (1696–1763) entwickelte sich Dresden zu einer der bedeutendsten Kunststädte nördlich der Alpen. Während seiner Tätigkeit als Bibliothekar lernte Winckelmann durch Bünau bedeutende Gelehrte und Künstler kennen, die damals in Dresden wirkten und auf Schloß Nöthnitz ein- und ausgingen. Dazu gehörte auch der seit 1739 in Dresden ansässige Maler Adam Friedrich Oeser (1717–1799), mit dem Winckelmann bald eine enge Freundschaft verband, die zeitlebens hielt. Oeser hatte an der Wiener Akademie studiert und war mit frühklassizistischen Tendenzen vertraut. 1764 wurde er zum Direktor neugegründeten Leipziger „Zeichnungs-, Mahlerey- und Architectur-Academie“ und unmittelbar darauf zum Hofmaler berufen.

Als Winckelmann im Oktober 1754 aus den Diensten Bünaus ausschied, übersiedelte er nach Dresden und lebte von Dezember 1754 bis zu seinem Weggang nach Rom im September 1755 bei seinem Freund Oeser. Über diese Zeit berichtet er: „Den Morgen studiere ich und zeichne bis 11 Uhr, da ich entweder auf die Königl. Bibliothec oder auf die Gallerie gehe. Von 12 bis halb 2 wird gegeßen, bis 2 wird eine Promenade über die Brücke nach Neustadt gemacht u.s.w. [...] ich [...] gehe auch selten vor 7 Uhr aus, und wenn geschiehet, zu dem Italiener Sala, wo ich etwa eine halbe Kanne rothen Wein trincke. Alle Tage zeichne ich wenigstens 2 Stunden.“ Oesers Einfluß auf Winckelmann ist nicht zu unterschätzen, bei ihm hatte er, wie später auch der junge Goethe, Zeichenunterricht genommen. Darüber hinaus schulte Oeser Winckelmann im künstlerischen Sehen, schärfte seinen Blick für die Form und unterwies ihn in der Kunsttheorie.

Schwer zugänglich aufgestellt war damals die Dresdner Antikensammlung. Erst 1754 gelang es Winckelmann, diese Sammlung zu sehen. Zunächst war sie im Hauptgebäude des Palais im Großen Garten aufgestellt, 1747 wurde sie provisorisch in den vier zum Palais gehörigen Pavillons untergebracht. Dort hat sie Winckelmann gesehen. Später wird er in seiner „Abhandlung von der Fähigkeit der Empfindung des Schönen“ (1763) ihre schlechte Aufstellung beklagen: „Der größte Schatz von Alterthümern befindet sich zu Dresden: [...] Ich kann aber das Vorzüglichste von Schönheit nicht angeben, weil die besten Statuen in einem Schuppen von Bretern, wie die Heringe gepacket, standen, und zu sehen, aber nicht zu betrachten waren. Einige waren bequemer gestellet, und unter denselben sind drey bekleidete Weibliche Figuren, welche die ersten Herculanischen Entdeckungen sind.“ Diese drei weiblichen Gewandstatuen, die Anfang des 18. Jahrhunderts bei der Aushebung eines Brunnens in Resina (Herkulaneum) entdeckt wurden, gelangten 1736 in die Dresdner Sammlung.

Auf der Grundlage seiner Studien antiker Literatur, der archäologisch-antiquarischen Forschung, der Philologie, der französischen und englischen Aufklärung und nicht zuletzt auch der modernen Kunsttheorie entstand in der Auseinandersetzung mit der zeitgenössischen Kunst Winckelmanns Erstlingsschrift, die „Gedanken über die Nachahmung der Griechischen Wercke in der Mahlerey und Bildhauer-Kunst“ (1755). Die Schrift erschien zunächst nur in knapp über 50 Exemplaren, „um [... sie] rar zu machen“, wie er selbst betont. Das Interesse und die Nachfrage machte schon im darauffolgenden Jahr 1756 eine zweite Auflage notwendig.

Von großer Bedeutung für die Wirkung dieser Schrift war zweifels-ohne Winckelmanns These von der Vorbildlichkeit griechischer Kunst. Er hatte den Künstlern seiner Zeit mit Nachdruck empfohlen, nach dem Vorbild der griechischen Kunst zu arbeiten. „Der einzige Weg für uns, groß, ja wenn es möglich ist, unnachahmlich zu werden, ist die Nachahmung der Alten, und was jemand vom Homer gesagt, daß derjenige ihn bewundern lernet, der ihn wohl verstehen gelernet, gilt auch von den Kunstwerken der Alten, sonderlich der Griechen.“ Damit meinte er jedoch alles andere als eine sklavische Nachbildung. Diese epochemachende Erstlingsschrift, obgleich sie vorrangig an die Künstler gerichtet war, hat nicht nur der klassizistischen Kunsttheorie den Weg bereitet, sondern auch nachhaltig auf die deutsche Literatur und Lite-raturtheorie gewirkt.