Anfang 1764 erschien Winckelmanns Hauptwerk, die „Geschichte der Kunst des Alterthums“. Winckelmann hat hier die Entwicklung der Kunst anhand der Abfolge ihrer Stilperioden dargestellt und dies hauptsächlich am Beispiel der griechischen Kunst veranschaulicht. Das große Verdienst Winckelmanns ist es, daß er die formalen Charakteristika einer jeweiligen Stilepoche sehr treffend beschrieb. Damit schuf er nicht nur für die Klassische Archäologie ein wichtiges Instrumentarium, Kunstwerke anhand dieser Spezifika in die Kunstentwicklung einzuordnen. Voraussetzung dafür war die exakte Beschreibung der Werke. Besonders eindruckvoll sind seine einfühlsamen Beschreibungen der Laokoon-Gruppe und des Torso von Belvedere.

Zeit seines Lebens arbeitete Winckelmann an der Kunstgeschichte weiter. Schon 1767 veröffentlichte er „Anmerkungen über die Geschichte der Kunst des Alterthums“, die wiederum eine Vorstufe zu der überarbeiteten zweiten Auflage der Kunstgeschichte darstellten. Sie erschien allerdings erst nach Winckelmanns Tod 1776 in Wien.

Mit großem Interesse wie bereits die Kunstgeschichte wurde auch das andere große Werk Winckelmanns, die „Monumenti antichi inediti, spiegati ed illustrati“ [Unveröffentlichte antike Denkmäler, erklärt und abgebildet] aufgenommen. Winckelmann hat es mit finanzieller Unterstützung Kardinal Albanis und anderer Freunde selbst zum Druck vorbereitet und auf eigene Kosten verlegt.

Winckelmann stellte in den „Monumenti antichi inediti“ nicht nur bisher unbekannte oder unveröffentlichte Denkmäler mit Reproduktionen und detaillierten Beschreibungen vor, sondern deutete und interpretierte zugleich die Darstellungen aus ihrem meist mythologischen Zusammenhang. Damit wies er der archäologischen Hermeneutik neue Wege. Anläßlich eines Besuchs des Papstes Clemens XIII. auf Castel Gandolfo 1763 wurde Winckelmann gebeten, dem Papst aus seinem Werk vorzutragen. Winckelmann befand sich auf der Höhe seines Ruhms. Er war Mitglied namhafter Akademien wie der Accademia di Cortona, der Accademia di San Luca in Rom, der Society of Antiquaries in London und der Göttinger Akademie.